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达雷妥尤单抗治疗难治性的复发/难治性研究多发性骨髓瘤(CASTOR研究)随访6年结果,生存获益达11个月

来源:聊聊血液 2022-12-20 17:25:21

多发性骨髓瘤(MM)领域新药辈出,蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、XPO1抑制剂、CD38单抗、CAR-T等层出不穷,其中的达雷妥尤单抗经过数轮降价及进入医保,已经从旧时王前堂前燕飞入寻常百姓家,给MM患者带来更多希望。

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雷妥尤单抗治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的几个经典研究已经耳熟能详, 其中三药联合的CASTOR和POLLUX III期研究分别是联合硼替佐米和地塞米松(即DVd)和来那度胺和地塞米松(DRd)对比两药,结果均获得明显的PFS获益。例如CASTOR 研究中位随访7.4个月的主要分析结果中,DVd与Vd相比可显著延长PFS(HR=0.39;P< 0.001)并诱导深度缓解;中位19.4个月的随访显示,DVd可降低疾病进展或死亡的风险达69%(中位PFS 16.7个月vs.7.1个月;HR=0.31;P< 0001)并加深缓解,与Vd相比≥CR率(28.8% v 9.8%;P< 0001)和MRD 阴性率(灵敏度10-5;11.6% v 2.4%;P= 0.000034)更高。在最近的50.2个月的中期随访中, D-Vd继续显示出显著的疗效获益,诱导深度且更持久的缓解,并改善了 MRD 阴性率。并且无论既往是否接受来那度胺治疗,在既往接受过一线治疗的患者中疗效获益均最明显。2ax帝国网站管理系统

近日《Journal of Clinical Oncology》报道了CASTOR研究随访6年后的疗效和安全性更新结果,尤其是进一步证实了DVd较Vd方案的OS获益,并且既往接受过一线治疗的患者中OS 获益最大,为早期使用达雷妥尤单抗使患者获益最大化提供了强有力的依据。2ax帝国网站管理系统

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研究设计

CASTOR研究是一项在 RRMM 患者中开展的多中心、随机、开放标签、活性对照、III期研究。研究设计之前已发表。纳入末次治疗期间或完成末次治疗后根据IMWG标准发生疾病进展、既往接受≥1线治疗且既往≥1线治疗后达到≥PR的患者,排除硼替佐米或其他蛋白酶体抑制剂难治的患者。2ax帝国网站管理系统

入组患者按1:1随机分配至 DVd 组或 Vd 组,所有患者接受最多8个周期(21天/周期)的硼替佐米(1.3 mg/m2皮下注射,第1、4、8和11天各一次)和地塞米松(20 mg口服或静脉给药,第1、2、4、5、8、9、11和12天各一次),D-Vd 组患者在第1-3周期每周一次(第1、8和15天)接受达雷妥尤单抗(16 mg/kg静脉给药)给药,第4-8周期每3周一次(第1天)给药,此后每4周一次给药,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。2ax帝国网站管理系统

主要疗效终点为PFS,次要终点包括疾病进展时间、总缓解率、MRD阴性和OS。2ax帝国网站管理系统

研究结果

患者2ax帝国网站管理系统

498例患者随机分配至 D-Vd 组 (n=251) 或 Vd 组(n=247;图1)。2ax帝国网站管理系统

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患者人口统计学和基线临床特征通常平衡良好(下表)。中位年龄为64岁,中位既往治疗线数为2。既往治疗包括硼替佐米 (65.5%)、沙利度胺 (49.4%)、来那度胺 (42.0%) 以及蛋白酶体抑制剂伴免疫调节剂 (48.4%)。2ax帝国网站管理系统

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根据方案,接受 Vd 治疗的患者在疾病进展后或洗脱期后(如果患者已出现疾病进展且正在接受后续治疗)可给予达雷妥尤单抗单药治疗。共有87例 Vd 患者在疾病进展后(或如果患者已出现疾病进展并正在接受后续治疗,则在洗脱期后)接受达雷妥尤单抗单药治疗。单药治疗期间接受的达雷妥尤单抗中位周期数为11.0,达雷妥尤单抗单药治疗的中位持续时间为9.2个月。另外38例患者接受达雷妥尤单抗作为后续治疗(但不是在研究中)。2ax帝国网站管理系统

疗效

中位随访72.6个月,D-Vd组251例患者中共有148例 (59.0%) 死亡,Vd组247例患者中共171例 (69.2%) 死亡,D-Vd 与 Vd 相比的死亡 HR 为0.74 (P= 0.0075;图2A),穿过了预先规定的停止边界(P= 0.0323),即降低死亡风险26%;D-Vd 和Vd组的中位 OS 分别为49.6和38.5个月2ax帝国网站管理系统

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预先设定的亚组分析显示,在大多数患者亚组中D-Vd组患者与 Vd 组患者相比具有 OS 获益,包括年龄≥65岁的患者、既往接受过一线或二线治疗的患者以及预后不良的患者,如晚期(国际分期系统 III 期)、高危细胞遗传学异常和既往硼替佐米治疗患者(图3)。值得注意的是OS获益在既往接受过一线治疗的患者中最为明显 (HR= 0.56)。2ax帝国网站管理系统

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D-Vd 组的 MRD 阴性率(10-5灵敏度阈值)显著高于 Vd 组 (15.1% vs.1.6%;P< 0.0001)。且无论治疗组如何,MRD阴性均与 OS 改善相关(图4)。2ax帝国网站管理系统

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D-Vd 组和 Vd 组分别共有161/243例 (66.3%) 和200/237例 (84.4%) 患者接受了后续治疗,后续治疗线的中位数分别为2和3。与 Vd 组相比,D-Vd组至后续治疗的中位时间显著更长(9.7个月vs. 25.4个月;HR= 0.27;P< 0.0001)。D-Vd 组的PFS2(定义为从随机分配至下一线治疗进展的时间)较 Vd 组显著延长(中位37.7个月vs.19.9个月;HR= 0.43;P< 0.0001;图2B)。D-Vd 组开始后续一线治疗患者的中位 PFS 为13.2个月,Vd组为9.2个月。2ax帝国网站管理系统

Vd组患者疾病进展后,交叉至达雷妥尤单抗后续治疗的中位时间为20.5个月。Vd 组在疾病进展后接受后续达雷妥尤单抗单药治疗的87例患者中35例 (40.2%) 仍存活,中位 OS 为63.4个月。2ax帝国网站管理系统

安全性

随着随访时间的延长,本研究未报告新的安全性问题(表1)。D-Vd 组与 Vd 组最常见的(≥10)3/4级治疗期间不良事件 (TEAE) 为血小板减少(46.1% vs. 32.9%)、贫血 (16.0% vs. 16.0%)、中性粒细胞减少(13.6% vs. 4.6%)、淋巴细胞减少(10.3% vs. 2.5%) 和感染性肺炎 (10.7% vs. 10.1%)。D-Vd 组和 Vd 组分别有72例 (29.6%) 和45例 (19.0%) 患者发生3/4级感染,134例 (55.1%)和81例 (34.2%)发生了严重TEAE,最常见为感染性肺炎(分别为10.7%和10.1%)。发生导致治疗中止的 TEAE 的患者比例较低且组间相似(D-Vd组10.7%;Vd组9.3%),此外两组分别有7例 (2.9%) 和5例 (2.1%) 患者因感染中止治疗。2ax帝国网站管理系统

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D-Vd 组和 Vd 组分别有17例 (7.0%) 和14例 (5.9%) 患者报告了导致死亡的TEAE,最常见的致死性 TEAE 为感染性肺炎(各0.8%)和身体状况恶化(分别为0.4%和1.3%)。3例患者在研究期间死于新冠肺炎(D-Vd组1例,Vd组2例)。随着随访的延长,D-Vd组20例 (8.2%) 患者(3年随访分析后有6例新发病例)和 Vd 组5例 (2.1%) 患者(无新发病例)发生第二原发恶性肿瘤(皮肤、侵袭性和血液学),两组第二原发恶性肿瘤均无主要肿瘤类型。校正研究治疗暴露后,D-Vd组(0.35起事件/100患者-月风险)和 Vd 组(0.46起事件/100患者-月风险)的第二原发恶性肿瘤发生率相似。2ax帝国网站管理系统

 

结论

本研究结果结合 III 期 POLLUX 研究中 DRd 较Rd的 OS 结果,首次证明了含达雷妥尤单抗方案在 RRMM 患者中的 OS 获益。与 Vd相比DVd方案治疗 RRMM 患者可显著降低死亡风险,且在既往接受过一线治疗的患者中OS 获益最大,为早期使用达雷妥尤单抗使患者获益最大化提供了强有力的依据。2ax帝国网站管理系统

参考文献2ax帝国网站管理系统

Sonneveld P,Chanan-Khan A, Weisel K,et al.Overall Survival With Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone in Previously Treated Multiple Myeloma (CASTOR): A Randomized, Open-Label, Phase III Trial.J Clin Oncol . 2022 Nov 22;JCO2102734. doi: 10.1200/JCO.21.027342ax帝国网站管理系统